全球约有2.5亿慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者,其中我国约有8000万,仍是沉重的公共卫生负担。慢性HBV感染者体内持续存在较多的乙肝表面抗原(HBsAg),是导致和维持乙肝免疫耐受的重要因素之一。实现HBsAg阴转和/或血清学转换是当前慢性乙肝临床治疗的理想终点,而有效的体液免疫应答是清除HBsAg的关键。开发靶向重塑抗HBsAg体液免疫应答的治疗策略,对于推进慢性乙肝的功能性治愈至关重要。然而,当前对HBsAg特异性B细胞应答受损相关分化事件和功能表型特征尚缺乏深入系统的认知,缺乏研究工具是其主要限制因素之一。
美高美集团夏宁邵团队基于前期筛选的候选乙肝治疗性抗体E6F6,构建了可用于持续追踪HBsAg特异性B细胞的E6F6-B BCR敲入工具小鼠模型。基于E6F6-B细胞过继转移模型,探索了HBsAg特异性B细胞在接种治疗性疫苗后的分化轨:吞卣,发现在HBV携带小鼠中HBsAg特异性B细胞分化出一群功能表型失常的非典型前体样浆细胞(atypical pre-PC),标志物表现为BLIMP-1+ IRF4+ CD40- CD138- BCMA-,其抗体分泌能力明显低于对照组。尽管此类atypical pre-PC表达浆细胞分化的关键转录因子BLIMP-1,但其中对于浆细胞存活至关重要的CD138和BCMA为阴性,并且BCR信号、内质网压力和凋亡相关信号通路显著上调,进而在疫苗接种后的第13天至20天快速消失。为了克服该治疗性疫苗在HBV携带小鼠中诱导功能性B细胞应答受损的问题,研究团队利用治疗性抗体先持续抑制乙肝表面抗原,再进行治疗性疫苗免疫,结果显示序贯联合疗法可显著诱导更多的正常浆细胞生成,并产生更高水平的功能性抗体,进而实现更佳的HBsAg清除效果。该研究从慢性HBV感染中B细胞应答受损的机制研究出发,进而提出具有更优治疗效果的序贯联合疗法,对相关乙肝治疗新药的临床开发具有指导意义。
高水平HBsAg持续存在导致治疗性疫苗诱导的浆细胞分化缺陷
近日,该研究成果以题为“Therapeutic vaccine-induced plasma cell differentiation is defective in the presence of persistently high HBsAg levels”的研究论文在线发表于Journal of Hepatology。厦门大学戚若垚、付饶、雷兴、何锦航为该论文的共同第一作者。厦门大学夏宁邵、张天英、袁权,福建医科大学林旭教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金以及中央高校基本科研业务费的支持。
论文链接:https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00111-9/abstract
(国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心)